Die erste urkundliche Erwähnung Zella St. Blasiis datiert aus einer verfälschten Urkunde im Jahre 1112. Sie bestätigt die Weihe eines Bethauses zu Ehren des Heiligen St. Blasius, mit welcher eine Landschenkung des Edelfreien Gebhardt von Nordeck an das Benediktinerkloster Reinhardsbrunn verbunden war. Das Bethaus wurde Propstei, die „cella sancti blasii", in deren Umfeld sich eine Ortschaft entwickelte.

Der Ort Mehlis wird erstmals urkundlich im Jahre 1250 erwähnt, seine Gründung dürfte aber wesentlich älter sein.

Beide Siedlungen gehörten bis 1357 zur Propstei Zella St. Blasii, als durch einen Tauschvertrag der grösste Teil des klösterlichen Besitzes der Zella an die Wettiner als  Landgrafen von Thüringen gelangte. Zella St. Blasii blieb klösterlicher Besitz, Mehlis wurde landgräflich/wettinisch, wobei erwähnt werden muss, dass auch die Grafen von Henneberg umfangreiche Gerechtsame in Mehlis besassen.

1470 bis 1525 gehörte Mehlis zur Herrschaft der Grafen von Gleichen. In den Wirren des Bauernkrieges zerstörten aufständische Bauern 1525 das Kloster Reinhardsbrunn. Sein Besitz wurde verweltlicht, so auch die Zella St. Blasii. Nach 1525 gehörten beide Ortschaften zum ernestinischen Zweig des wettinischen Herrscherhauses, welcher sich in den folgenden Jahrhunderten vielfach teilte.

1645 verlieh Herzog Ernst I. von Sachsen-Gotha dem Ort Zella St. Blasii die Rechte eines Marktfleckens mit städtischen Privilegien. Im gleichen Jahr wurde es Amtssitz des Amtes Schwarzwald. 1661 erhandelte er von Sachsen-Zeitz die ehemals hennebergischen Rechte in Mehlis und beendete damit die jahrhundertelange Zweiteilung des Ortes.

1762 zerstörte ein verheerender Stadtbrand fast gänzlich die Stadt Zella St. Blasii.

1894 erhielt  Mehlis Stadtrechte.

Am 9. November 1918 wurden Zella St. Blasii und Mehlis Teil der neugründeten Volksrepublik Gotha (später Freistaat Gotha), nachdem zeitgleich das Herzogshaus von Sachsen-Coburg-Gotha im Zuge der deutschen Novemberrevolution abgesetzt worden war.

Am 1. April 1919 wurde nach 6-jährigen Verhandlungen die Vereinigung zur Stadt Zella-Mehlis vollzogen.

1920 wurde Zella-Mehlis Stadtgemeide des neugegründeten Landes Thüringen, welches u.a. aus dem Freistaat Gotha hervorging. Von 1919-1922 und 1924-1935 war Zella-Mehlis kreisfrei.

Nach Ende des Zweiten Weltkrieges gliederte man Zella-Mehlis 1945 in den Kreis Schleusingen ein. 1946 wurde er in Kreis Suhl umbenannt und war ab 1952, mit Bildung von Bezirken in der ehemaligen DDR, Teil des Bezirkes Suhl. Im gleichen Jahr wurde Zella-Mehlis Kreisstadt. 1967 erfolgte die Neubenennung des Kreises Suhl in Kreis Suhl-Land. Auch zu DDR-Zeiten behauptete die Stadt ihren Ruf eines überregional bedeutsamen Industriestandorts und Talenteschmiede v.a. des Winter- und Ringkampfsports.

Seit der Neugründung der Länder am Tag der Wiedervereinigung von DDR und BRD am 3.10.1990 und der Neugliederung der Landkreise 1994 ist Zella-Mehlis eine Kommune des Landkreises Schmalkalden-Meiningen des Landes Thüringen.

Im Stadtwappen sind die beiden Heiligen Blasius und Magdalena, Schutzpatrone von Zella St. Blasii und Mehlis, dargestellt. Armbrust und Bergmannshammer symbolisieren die ursprünglichen Erwerbszweige der Waffenherstellung und des Bergbaues.

Eine Vielzahl von historischen Unterlagen befinden sich im Stadtarchiv.